Потеря протеина ATR ведет к перерождению тканей.

Hair follicle undamaged cells  left  is delayed by the presence of damaged cells right related with  absence of p53 right panel.Photo University of Pennsylvania School of Medicine

Регенерация неповреждённой фолликулы волоса (слева) задерживается из-за повреждённых клеток, в связи с отсутствием протеина p53 (справа).

 16 октября 2009

Исследование, опубликованное в октябрьском номере журнала Nature Genetics, показывает, что потеря противоопухолевого протеина p53, наряду с разрушением важнейшего протеинового компонента ДНК-ATR, серьёзно нарушает клеточный метаболизм и в результате ведёт к быстрой смерти. Кроме того, данное исследование, проведенное на мышах, доказало возможность использования ингибиторов ATR в терапии рака. По существу, говорит руководитель исследования Эрик Браун, кандидат наук, доцент кафедры онкологии Университета  Пенсильвания, полученные результаты подчеркивают тот факт, что организму необходима непрерывная регенерация таких, к примеру, тканей как кожа и кишечник за счёт инициирования данного цикла стволовыми клетками. Данный биохимический цикл также приводит к очищению организма от повреждённых клеток.

Поскольку снижение уровня ATR ведёт к  повреждениям ДНК, протеин р53 компенсирует ущерб через процессы апопотоза и удаления клеток с повреждёнными ДНК.

 Результаты показывают, что нарушения ДНК усугубляются при одновременном разрушении ATR и протеина р53.

 ” В связи с тем, что сохранение поврежденных клеток в отсутствие р53 предотвращает соответствующие обновление тканей,  исследование выявило важность не только  сохранения регенерационных стволовых клеток, но и своевременного удаления всех повреждённых элементов, препятствующих возрождению”, объясняет Браун.

“Можно провести аналогию между нашими исследованиями и тем, что происходит с деревьями при сезонных колебаниях”, говорит Браун.

 “Весной – листья новые и неповрежденные. Но, в течение лета, различные воздействия: насекомые, засуха и болезни – приводят к постепенной деградации листьев. Осенний листопад предоставляет уникальную возможность для последующего восстановления и омоложения без препятствий в виде увядшей листвы.

 Аналогичным образом, путем очистки накопившихся поврежденных клеток в тканях, р53 способствует более эффективному обновлению тканей при дефиците ATR”.

Клетки без ATR, которые остаются не обезвреженными протеином р53, блокируют регенерацию тканей, отказываясь уступить место неповрежденным клеткам, одновременно секретируя сигналы, нарушающие регенерационные процессы.

Браун говорит, что эти результаты стали сюрпризом для исследователей.

Предыдущие исследования показывали, что повреждения ДНК связаны с мутацией протеина p53, при этом происходило частичное восстановление ДНК.

 “Мы считали, что это происходит потому, что дефицит  p53 приводит к незначительным повреждениями ДНК, не мешающим в целом нормальному функционированию тканей. И мы не ожидали иного результата”- говорит Браун.

 -Но полученный результат привёл к прямо противоположным выводам: отсутствие р53 приводило к перерождению тканей, а без ATR всё становилось гораздо хуже.

 Полученный результат привёл к выводам, что сохранения мутантных клеток без ATR при невозможности своевременного их удаления наносит вред всем тканям организма”.

 Браун полагает, что мутация ATR производит гораздо больше вреда, чем большинство других ДНК дефектов.

Важнейшим моментом данного открытия является вскрытие связи дефицита или полного отсутствия одновременно двух протеинов – ATR и p53, что приводит к гораздо худшим следствиям, чем отсутствие только одного из этих протеинов.

 Большинство видов рака, как было уже довольно давно известно, связано с мутацией протеина p53. Но в связи с выявленным взаимодействием двух протеинов, возможна совершенно новая терапевтическая стратегия, при которой ATR, или ему подобный протеин, может ингибировать (прерывать) развитие опухолей, ассоциированных с мутацией протеина p53.

  На основе выявленного биохимического механизма начаты клинические испытания с участием аналога ATR, протеина Chk1.

  “Наше исследование дает зримое доказательство потенциального использования ATR/Chk1 ингибиторов в противораковой терапии”, говорит Браун.

 Исследование было спонсировано Национальным институтом геронтологии и Онкологическим центром исследований имени Абрамзона.

Ссылки по теме:

ScienceDaily
PHISORG.com

Comments on this entry are closed.