Индинол – российский вариант I3C

Историческая справка по индол-3-карбинолу

Каждый человек с детства хорошо знает, что сырые овощи важны для правильного питания, так как являются необходимым компонентом пищи для тех, кому небезразлично собственное здоровье. До недавнего времени это были лишь наблюдения, многократно проверенные временем. Сегодня, благодаря ученым всего мира, которые объединились на благо здоровья людей, мы знаем о том, почему и как растительные компоненты пищи оказывают не только профилактическое, но и антиопухолевое действие. Уникальность действия овощей, в основном, крестоцветных, объяснялась наличием в них пищевого индола, т.н. индол-3-карбинола. Содержащийся в большом количестве во всех видах капусты (брокколи, цветной, бело- и краснокочанной, кольраби), он значительно снижал риск возникновения опухолей, которые развиваются на эстроген-зависимых тканях.

Эстроген-зависимые опухоли диагностируются на органах репродуктивной системы, как мужской, так и женской (матка, яичники, яички, простата), органах желудочно-кишечного тракта (желудка, поджелудочной железы, прямой кишки), молочной и щитовидной желез. Уникальность его действия на этом не заканчивается: он блокирует рост опухолей, вызванных вирусами папилломатоза человека (ВПЧ), а также папилломатозную инфекцию слизистых аногенитальной области и гортани. Остается добавить, если для опухолей и разработаны определенные схемы лечения, то опухоли и инфекции, вызванные ВПЧ, считаются неизлечимыми, или, по крайней мере, трудноизлечимыми. Индол-3-карбинол внес существенную коррекцию в эти безнадежные выводы. Исследования по индол-3-карбинолу захватили весь мир. Благодаря своим поистине уникальным свойствам, индол-3-карбинол получил множество красноречивых определений. Его называют скорой помощью на грядке, антиопухолевым оружием, бьющим точно в цель, пылесосом эстрогена, продуктом долгой жизни, лекарством для мыслящих людей. В научно-производственной фирме “МираксФарма” разработан препарат на основе индол-3-карбинола, ИНДИНОЛ ®. На рынке не существует аналогичного по терапевтическим масштабам препарата, обладающего специфической активностью в отношении эстроген-зависимых опухолей, вирусов папилломатоза человека и опухолей, вызванных этими вирусами.

В последние 30 лет самым популярным препаратом, назначаемым при лечении пролиферативных заболеваний молочной железы, был и остается Тамоксифен. Тем не менее, в литературе появляются данные о том, что длительный прием Тамоксифена сопровождается рядом нежелательных побочных эффектов. Кроме того, достаточно часто развивается устойчивость к Тамоксифену. Видимо настало время поиска более эффективной альтернативы.

Тамоксифен представляет собой трифенил этилен нестероидной природы который по своим пространственным характеристикам напоминает эстрогены. За счет этого сходства он может взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами, конкурируя с женскими половыми гормонами. На фоне приема Тамоксифена снижается действие на организм эстрогенов и их производных, так как они не могут связаться со своими рецепторами. Хотя Тамоксифен действует как антагонист эстрогенов на клетки опухолей молочных желез, на другие типы клеток он может действовать как агонист. То есть имитировать действие эстрогенов. Если в первом случае Тамоксифен оказывает антипролиферативное действие, то во втором он стимулирует клеточное деление.

Одним из парадоксальных и тяжелых осложнений, ассоциированных с приемом Тамоксифена, является индукция и рост опухолей эстроген-зависимых тканей. Основной тканью-мишенью Тамоксифена является эндометрий.

Ряд исследователей подтверждают вовлечение Тамоксифена в развитие опухолей эндометрия. Эндометриоз считается доброкачественным пролиферативным заболеванием эндометрия, при котором эндометриальная ткань может также обнаруживаться и в других органах репродуктивной системы – яичниках, фаллопиевых трубах. Тамоксифен стимулирует утолщение эндометрия, независимо от его локализации. У некоторых пациенток Тамоксифен индуцирует рост фибромиом тела матки.

Кроме того, Тамоксифен вовлечен в развитие рака эндометрия. За последнее время на фоне приема Тамоксифена частота опухолей эндометриального происхождения выросла в 2-3 раза и составляет 80 случаев на 10000. Согласно данным исследования Breast Cancer Prevention Trial, риск возникновения рака эндометрия у женщин пост-климактерического возраста возрастает в 2,5 раза.

Успех лечения от Тамоксифена определяется, в основном, наличием эстрогеновых рецепторов на клетках карцином молочной железы. При этом примерно у половины пациентов с эстроген-зависимой формой опухоли происходит довольно быстрое улучшение, тогда как у остальных заболевание прогрессирует и развивается Тамоксифен-устойчивый фенотип, что ставит под сомнение и делает небезопасным дальнейшее применение этого препарата.

Почему Тамоксифен, обладая антиэстрогенной активностью, вызывает рост опухолей, развитие которых зависит от эстрогена (эстрадиола) и/или его метаболитов? Ответ был найден после того, как были изучены особенности сигнал-проводящих путей в тех тканях, стимулятором роста которых является эстрадиол. Существует 2 вида рецепторов к эстрогену, ERα и ERβ. Эстроген-зависимые ткани экспрессируют эти рецепторы в различных комбинациях. Взаимодействие эстрадиола с ERα и/или ERβ вызывает димеризацию субъединиц с последующими конформационными изменениями в димере рецептора, обладающим различной способностью к стимуляции эстрадиол-индуцируемого пролиферативного сигнала. Показано, что активация ERα-субъединицы рецептора приводит к стимуляции пролиферации клетки-мишени, тогда как активация ERβ оказывает ингибирующее влияние на пролиферативный сигнал. Образование гомо- или гетеродимерной формы рецептора эстрогена – отличительная особенность различных эстроген-зависимых тканей. Из этих наблюдений следует важный практический вывод – применение фармокологически активных соединений обладающих сродством к зстрогеновым рецепторам может вызывать совершенно противоположные эффекты на различных тканях за счет того, что клетки могут по-разному воспринимать один и тот же сигнал.

Второй момент, который отличает эстроген-зависимые ткани – наличие специфических коактиваторов рецепторов, обладающих различной костимулирущей функцией. Это означает, что даже при одинаковой активации эстрогенных рецепторов последующий сигнал, поступающий в клеточное ядро, может преобразовываться по нескольким вариантам. Эту загадку расшифровали в середине 90-х годов. Эти белки были названы коактиваторами стероидных рецепторов, SRC. Они взаимодействуют с агонист-активированными рецепторами и обеспечивают тканевую специфику пролиферативного сигнала. Эти белки функционально не идентичны, экспрессируются на разном уровне в разных клетках-мишенях, следовательно, от их активности напрямую зависит специфика агонист-стимулируемого клеточного ответа клеток-мишеней.

Почему эстрадиол и Тамоксифен, при взаимодействии с одним типом рецепторов, ERα, вызывают разные эффекты на одних и тех же клетках (опухоли молочной железы)? Почему Тамоксифен является антагонистом ERα на опухолевых клетках молочной железы, и агонистом (как эстрадиол) на других тканях, а именно на костной ткани и эндометрии? Попытаемся высказать ряд предположений по этому поводу. Комплексы «Тамоксифен –Erα» и «эстрадиол-Erα» реагируют с различными коактиваторами рецептора, в результате чего механизм их активностей как агонистов абсолютно разный, т.е. в зависимости от того, какой лиганд (агонист) взаимодействует с рецептором, какие конформационные изменения произойдут в рецепторе, с полученным комплексом будет взаимодействовать специфичный для него SRC. Это, в свою очередь, обуславливает специфику лиганд-индуцируемого каскада. Таким образом, можно считать, что существуют агонист-специфические SRC, позволяющие в разных клетках дифференцировать действие активаторов ERα. Показано, что для проявления своей активности эстрадиолу необходим SRC-1, в то время как Тамоксифену – абсолютно другой коактиватор (он назван CoA), который пока плохо изучен. Это объясняет, как минимум частично, что Тамоксифен является антагонистом эстрадиола на клетках молочной железы, но агонистом в эндометрии. И подобная активность Тамоксифена в эндометрии приводит к гиперпролиферации и индукции роста опухоли. Поиск Тамоксифен-специфичного SRC в эндометрии с целью его блокады – один из необходимых шагов для предотвращения развития этого осложнения.

Сердечно-сосудистая система

Судя по данным литературы, одним из серьезнейших осложнений Тамоксифена является риск развития тромбозов. Это показано на большой выборке пациентов, принимающих Тамоксифен. Тем не менее, это утверждение не совсем точное, а осложнение – весьма условное. Тамоксифен принимают пациенты с опухолевыми заболеваниями. А, как известно, метаболические изменения в организме, в котором имеется опухоль, сами способствуют нарушениям в системе свертывания крови. Показано, что примерно у 20% пациентов с опухолями диагностируются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Про-тромботические состояния наблюдаются благодаря способности опухолевых клеток непосредственно активировать каскад тромбообразования и вызывать тромбозы, либо индуцировать прокоагулянтные свойства и ингибировать антикоагулянтные свойства клеток эндотелия сосудов, тромбоцитов, моноцитов, макрофагов. Установлено, что с проведением противоопухолевой терапии улучшаются и антикоагулянтные свойства крови пациентов. Это отмечено при многих опухолях in situ. Особенно ярко этот феномен проявляется у пациентов с опухолями молочной железы. В связи с этим, приписываемые Тамоксифену свойства стимулировать тромбозы у пациентов с опухолями молочной железы мы оставили бы без комментариев – между исследователями нет пока четкого понимания причинно-следственных связей в этом вопросе. Несмотря на большое количество публикаций на эту тему, эта тема плохо исследована и требует дальнейшего изучения.

Тамоксифен блокирует естественную антиопухолевую защиту клеток

Еще один из механизмов опухолевой индукции связан с блокадой Тамоксифеном гена р53 – естественного суппрессора опухолей. У здоровых субъектов р53 «посылает» сигналы к прекращению клеточного цикла, и, если в цикл вовлечена атипичная клетка, вызывает ее гибель. И если подобная активность Тамоксифена, несомненно, полезна для усиления чувствительности раковой клетки к химиотерапии, в здоровой клетке этот феномен провоцирует нарушение устойчивости к развитию Тамоксифен-зависимого рака.

Индинол отчасти похож на Тамоксифен по тем показателям, которые направлены на гибель опухолевых клеток. Он также прерывает клеточных цикл. Однако его анти-опухолевая активность выше и безопаснее, чем у Тамоксифена. Сравнительный анализ антиопухо левой активности показал, что Тамоксифен вызывает 60%-ную гибель клеток, тогда как Индинол – 90%. Важным отличием между ним является тот факт, что в ER-негативных опухолях Индинол прекращает синтез ДНК вновь образованных клеток, в то время как тамоксифен аналогичным эффектом не обладает. Индинол восстанавливает р21, р53 и другие опухолевые супрессоры, которые работают в процессе образования новых клеток и тормозит таким образом формирование новых опухолевых клонов. Тамоксифен же вызывает мутации в генах-супрессорах опухолевого роста ослабляя природные механизмы контроля. В отличие от тамоксифена, Индинол вызывает апоптоз клеток, вызванных химическими канцерогенами, в том числе и диоксином. Остается добавить, что Индинол малотоксичен. Согласно клиническим испытаниям, в дозе, многократно превышающей терапевтическую, Индинол не вызывает никаких побочных эффектов.

Костная ткань

Несмотря на анти-эстрогенные свойства, Тамоксифен обладает защитными эффектами на кость. В первую очередь, его активность связана с блокированием формирования предшественников остеокластов из недифференцированных предшественников. Тамоксифен является агонистом на остеобластах и, как и эстроген, обладает эффектами, стимулирующими рост и пролиферацию остеокластов.
Ингибирование эстрогенов Индинолом теоретически должно приводить к остеопорозу, т.е. усилению стимуляции остеокластогенеза.

Однако, наблюдения in vivo опровергают эти опасения: показано, что одна из форм Индинола, диэндолинметан (DIM), которая образуется в организме, усиливает активность щелочной фосфатазы, маркера остеобластогенеза, в 4 раза! Повышение mPHK щелочной фосфатазы происходит за счет активации TGF-b, – ростового фактора, индуцируемого Индинолом.

Подытоживая вышесказанное, мы можем выделить ряд преимуществ Индинола перед Тамоксифеном. Во-первых, Индинол не имеет побочных эффектов, в то время как Тамоксифен вызывает ряд последствий, которые превращаются в самостоятельные заболевания (см. выше). Во-вторых, лечение Индинолом основного заболевания (например, опухолей молочной железы) сопровождается параллельной защитой органов и тканей от возникновения опухолей любого происхождения, будь то результат метастазирования, либо химическая индукция веществами из пищи или окружающей среды. Кроме того, спектр применения Индинола гораздо выше, чем Тамоксифена: последний проявляет избирательную активность исключительно на эстроген-зависимых опухолях, в то время как Индинол вызывает апоптоз опухолевых клеток вне зависимости от того, чем вызван их рост – эстрогеном, либо эпидермальным фактором роста. Отсюда вытекает еще одно важное свойство данного вещества: его противоопухолевая активность распространяется не только на клетки молочной железы, но и на другие ткани, где работает эпидермальный фактор роста как основной стимул формирования опухоли – простата, желудок, пищевод, мочевой пузырь, щитовидная железа и т.д. Очевидно, что лечение Индинолом опухолей вышеназванных тканей – вопрос самого ближайшего будущего.


Tamox I3C Comp Rus Indin 003.jpg (295.28 KB)

Сравнительный анализ активности тамоксифена и индинола

Таким образом, представленные данные неопровержимо доказывают преимущество Индинола в терапии пролиферативных заболеваний молочной железы, к которым, вообще говоря, относится не только рак. Не меньшей проблемой перед маммологами стоит мастопатия. И если узловую форму можно лечить хирургически, то диффузный вариант такому лечению не поддается. Поэтому и в этом случае препаратом выбора для консервативной терапии является Индинол.

Вместе с тем молекулярные механизмы, благодаря которым Индинол вызывает избирательную гибель именно опухолевых клеток, еще малоизученны. Как видно из накопленных к настоящему времени данных, мы имеем лишь констатацию противоопухолевой активности Индинола и пока не можем понять, как это вещество «отличает» опухолевые клетки от здоровых. Скорее всего, Индинол лишь использует механизмы, которыми отличаются опухоли, постоянно живущие в условиях метаболического стресса. Эти механизмы направлены на регуляцию пролиферативной активности опухолевой клетки, ее выживание в условиях стресса, поддержание относительно постоянного гомеостаза. А это, в свою очередь, достигается усилением транскрипционного контроля белковых факторов, ответственных за эти процессы. Так, например, в клетках молочной железы повышена экспрессия ростовых факторов и их мембранно-связанных рецепторов (EGF, EGFR), факторов транскрипции (субъединиц NF-kB, SP-1, других ядерных активаторов транскрипции), ядерных рецепторов (в частности, рецепторов к эстрогенам), а так же Ah-рецептора. Индинол использует свой потенциал воздействия на сигнальные пути, индуцируемые указанными факторами, которых несравнимо больше в опухолевой, чем в здоровой клетке. Это, в свою очередь, приводит к кажущейся «избирательности» действия Индинола, что на самом деле можно объяснить большей вероятностью взаимодействия. В пользу этого рассуждения говорит также тот факт, что потенциальными мишенями Индинола являются, вообще говоря, все солидные опухоли, рост которых напрямую и не зависит от эстрогенов, и пролиферация которых проходит в эстроген-независимой манере (например, эстроген-независимые опухоли молочной железы, опухоли простаты). При этом никакой избирательности между разными типами опухолей Индинол не проявляет. Просто там больше потенциальных объектов для взаимодействия. Другими словами, опухоль сама «предоставляет» множество объектов для проявления противоопухолевых активностей Индинола.

Дальнейшие исследования специфики сигнальных путей, на которые воздействует Индинол, позволят разработать целенаправленную систему управления пролиферативным потенциалом клеток, тем более что в арсенале современных средств противоопухолевой защиты имеется Индинол.

Недавно были опубликованы результаты экспериментальных исследований, где на клеточных линиях рака молочной железы детально рассматривались механизмы противоопухолевого действия Тамоксифена и Индинола (Cover C.M., Hsieh S.J. et al). Оказалось, что эти два препарата используют различные механизмы блокады опухолевого роста. Причем, действие Индинола носило гораздо более выраженный характер по сравнению с Тамоксифеном.

Однако, при комбинированном использовании этих препаратов наблюдался эффект синергизма. Таким образом, по нашему мнению эта работа завершает дискуссию по поводу фундаментальных механизмов действия этих соединений на опухоли молочной железы. Очевидно, что Индинол является более эффективной альтернативой Тамоксифену. Однако, возможно именно сочетанное применение этих двух препаратов позволит добиться наиболее впечатляющих результатов. Наступило время глубоких клинических исследований. Тем более, что в Центре рентгенорадиологии завершены клинические испытания Индинола, которые показали его высокую эффективность а препарат Индинол наконец стал доступен для практического здравоохранения.

Данные положения и определения не прошли официальные утверждения FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США), либо других государственных медицинских структур и организаций. Информация предоставлена здесь только для рассмотрения и не может быть использована для диагностирования, лечения или предотвращения болезни. Информация, предоставленная здесь, не может официально заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и лечение

Comments on this entry are closed.