Генетически модифицированные Т-клетки открыли новые возможности в лечении хронического лимфолейкоза

15 августа 2011

После 20-летних исследований учёные из Онкологического центра Абрамсон и Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвания совершили прорыв в лечении хронической лимфатической лейкемии. Пациенты получали лечение собственными, генетически модифицированными в лаборатории вакцинных разработок, Т-клетками. Протокол лечения включал извлечение и модификацию клеток пациентов с последующей инфузией этих новых клеток после химиотерапии, направленной на лечение раковых заболеваний лёгких, яичника, миеломы и меланомы.

Результаты исследований были опубликованы в августовских номерах журналов New England Journal и Science Translational Medicine. Впервые генная терапия продемонстрировала возможности использования модифицированных Т-клеток в качестве «серийных клеточных киллеров», направленных на уничтожение раковых опухолей.

По словам руководителя исследований, профессора Карла Джуна (Carl June, MD, professor of Pathology and Laboratory Medicine), раковые опухоли исчезли необычайно быстро и резко в течение трёх недель.

Пилотный эксперимент на трёх пациентах разительно контрастировал с общепринятой терапией хронической лимфатической лейкемии. На самом деле для этих трёх пациентов с продвинутой стадией рака оставалось мало шансов на благоприятный исход болезни. В случае общепринятой методики, связанной с пересадкой костного мозга, риск смертельного исхода составляет 20%, но и после операции выживает примерно лишь 50%.

Профессор Джун считает, что успеху его группы с лечением перепрограммированных Т-клеток, в отличие от предыдущих неудач, сопутствовали несколько новых, не наблюдавшихся ранее моментов.

После забора клеток у пациентов исследователи генетически перепрограммировали их, используя вектор лентивируса . Вектор кодирует антителоподобный белок под названием химерический рецептор антигена (ХАР), приводящий к экспрессии поверхности Т-клеток с последующим связыванием с протеином под названием CD19.

В тот момент, когда Т-клетки инициируют экспрессию ХАР, эти Т-клетки проявляют свою способность клеточных киллеров к клеткам, проявляющих экспрессию CD19, в состав которых входят клетки хронической лимфатической лейкемии и нормальные В-клетки. Все другие клетки организма пациента, не проявляющие экспрессию CD19, игнорируются и не задеваются модифицированными Т-клетками. Этот механизм сводит к минимуму побочные эффекты, типичные для стандартной терапии.

Исследователи ввели сигнальную молекулу в часть ХАР, обосновавшуюся внутри клетки. Связываясь с CD19 , инициирующей процесс апоптоза, сигнальная молекула показывает процесс начала образования цитокинов, данный процесс триггерно приводит к размножению других Т-клеток, которые всё больше и быстрее связываются с раковыми клетками, приводя к полному уничтожению опухоли.

В процессе эксперимента был зафиксирован 1000-кратный рост модифицированных Т-клеток у каждого из пациентов. Ни одно лекарство не работает подобным образом. В среднем каждая введённая Т-клетка привела к апоптозу тысяч раковых клеток.

В журнале New England Journal of Medicine подробно описывается реакция на лечение у 64-летного пациента. До начала лечения модифицированными Т-клетками его кровь и костный мозг были переполнены раковыми клетками.

В первые две недели экспериментального лечения не наблюдалось никаких реакций. На 14 день пациент начал испытывать приступы тошноты и жара. Тесты показали наличие в крови огромного количества модифицированных Т-клеток, в результате чего начался процесс лизиса.

На 28-й день эксперимента пациент оправился от процесса лизиса, и анализы крови и костного мозга не обнаружили малейших признаков лейкемии.

Исследователи из Университета Пенсильвания ещё в 2003 году впервые применили вектор лентивируса для лечения СПИДа. Уже тогда эксперимент показал безопасность применения данной методики.

В нынешнем эксперименте методика модификации Т-клеток была направлена на стимуляцию, регенерацию и восстановление «памяти» этих важнейших иммунных клеток, после длительного канцерогенного процесса, приведшего к их супрессии. Учёные надеются, что эти заново приобретённые качества Т-клеток будут способствовать дальнейшей защите от раковых клеток.

Хотя пока нет данных, как будут себя вести новые модифицированные Т-клетки в длительном интервале времени, уже известно, что через несколько месяцев после инфузии, эти клетки продолжали размножаться и были способны находить и уничтожать раковые клетки по всему организму вылеченных пациентов.

Исследователи надеются перенести принципы использования конструкции CD19 с хронической лимфатической лейкемией на лечение других CD19-позитивных типов рака, как неходжинская лимфома и острая лимфатическая лейкемия. Позже планируется создать схожие конструкции для лечения рака яичника, поджелудочной железы и мезотелиомы.

Источник:

Science Daily

Comments on this entry are closed.